王嗣宗少年好学，刻苦自励。曾游京师，以文章拜谒文才出众的殿中侍御史王祐，颇受优待推许。考中状元后，补秦州司寇参军，因直言知州路冲为政苛急，被诬下狱，后平反得释。
太宗征讨河东，王嗣宗上陈方略，被诏授大理寺丞，通判睦州、河州。太宗派耳目访察臣民言行，嗣宗抓捕耳目，械送京师，并上疏道：“陛下不委任天下贤俊，猥信此辈以为耳目，臣窃不取。”因而忤怒太宗，将王嗣宗捕送监狱。后遇大赦，嗣宗才被官复原职。以秘书丞通判澶州，命人在黄河岸植树万株，以固堤防。不久，被召回京，拜为三司开拆推官，以左正言出任河北路转运副使。当时，边境正有战事，崔翰为大将，王嗣宗常以言语激励其报效国家。太宗将议亲征，嗣宗直言契丹肯定不会贸然进犯的理由，得太宗称许，改任左司谏。回京后，任度支判官，改任驾部员外郎时，因妻子病急，夜撬衙门取药，被罢官。重新起用后，出知兴元府，迁京西转运使，又移调河北，擒获群盗，再受太宗嘉奖。
至道初年（995），王嗣宗为-荆湖发运使时，正值-一带巫风盛行，百姓有病不服药，靠祭祀以禳灾。王嗣宗下令毁弃祀庙，让得病之人服药康复。
咸平四年（1001），王嗣宗以右谏议大夫充三司户部使，改盐铁使，上疏提出节约之法，获准，实施后成效显著。咸平六年，改左谏议大夫，知通进银台司，兼门中封驳事，出知并州，政绩极佳。被诏拜御史中丞后，因他心高气傲，常于朝内诋毁他人，被遣出京，任耀州观察使，知永兴军府，徙知邠州、镇州。回京后，为枢密副使，因与枢密使寇准不和，屡屡上疏辞职，被任命为检校太傅、大同军节度，知许州，移知河南府，改成德军节度，徙知陕州，官终于静难节度使。寇准为相后，更是厌恶王嗣宗，命他以左屯卫上将军、检校太尉身份致仕。天禧五年（1021），王嗣宗病逝于家，享年78岁。
谥景庄。王嗣宗历事三朝，为政严明，政绩卓著。但其言语常有不敬人处。为御史中丞之时，讥斥宋白等老臣七十不致仕。待他晚年染病，贪图厚禄，拒不离职，亦授人以柄。
王嗣宗喜作文，长于书法，书札尤甚。著有《中陵子》三十卷。