余本生而英迈卓异，立志不群，读书不仅仅局限于八股文。他终日正襟危坐，诵读不止，夜里还要“焚膏以继”。自五经以至子史百家无不潜心精读。遇有微词隐义，一般常人不易深究，而余本总是凝神苦想，结合查阅诸先儒的传注，反复考究、辨证。凡天文，地理、钟律、象数、无不涉猎，以探其深妙。余本曾对人说道：“人读圣贤书，则心明气定，其他玩好不能入，从此摄伏身心，自然有益。”因此，余本读书一字不苟，一旦成诵，则终身不忘。当时学士们都称其“余夫子”。
余本于正德五年（1510)乡试中举，翌年跻身鼎甲，授翰林编修。余本为人性刚直，不避权势。乾清宫灾，应诏上陈时事。余本言词剀切，为当时权奸所不容。余本亦郁郁不得志，力求补外任，遂授广东提学副使。到任后，他以正风俗，选拔人才为己任。后因上疏-巡按御史毛风不法于朝，毛风也寻机构陷余本，结果毛风被免职，余本也因此谢事。
余本自幼十分孝顺，母丧不入私室，平常不妄交友。居家清贫，几乎每月都要靠借贷度日，但亲族之中谁有困难，他都会倾囊相助，甚至别人借的债，而他亲自为其还账。从兄弟早孤，他为之抚养，直到成家，且给予田地。他在家乡做的好事无法尽数。余本居家数年，绝意进取，热衷于授徒、讲学。嘉靖六年（1527)，复起为山东督学，升南通政，嘉靖八年（1529）去世。
著有《易经集解》、《皇极释义》、《礼记拾遗》、《周礼考误》、《春秋传义》、《孝经刊误》等。