郑士琦，1873年出生，安徽省定远县（今肥东县响导乡南北份村）人。字蕴卿，谱名余琦。其祖父大仁公一生务农；其父有儒官至满清游击，副将衔；生母周氏；继母张氏；是著名话剧表演艺术家郑榕的大伯。
郑士琦自小聪明，原在故乡随继母生活，后因继母嫉恨，十五岁时到山东，随父就读。于1890年考入安徽省陆军随营学堂，1893年毕业，从戎军中。
1893年，郑士琦任北洋军排长时，因作战勇敢、指挥有方，很得上司赏识，被提升为连长、营长。后又在一次战斗中独自骑马飞奔前线，驱散敌人，夺回阵地，大震军威，又荣升为团长。
1910年，郑士琦任山东省北泽军第五镇管带、统带。
1911年10月10日，辛亥革命在武昌起义，影响四方。当时鲁地外有德军之窥伺，内有土匪之隐患。鉴于这种情况，鲁省开明人士联合商、学各界，组成联合会，推举朴斋为会长。联合会为了维护社会秩序起见，向山东巡抚孙宝琦提出：主张和平，监督内政，整理民主，创练民团，管理兵事，严防土匪，维护治安八条宗旨。当时郑士琦身为山东第五镇统带，得知联合会举行民团成立大会，立即派出五镇队官三人参加，并对众人宣布：今已各省宣告独立，山东岂可落后！我镇全华官兵情愿助张君以武力，吾当正历秣马以待。11月13日，第五镇官兵迫使孙宝琦宣告独立，通电中外。
1912年镇改师后，郑士琦任陆军第5师10旅旅长、第5师师长兼第7混成旅旅长。山东掖县珍珠村有位丘作天，留学日本，结识了同盟会领导人宋教仁等，1912年毕业临行回国时，宋向其交待说：“回国后，必须掌握实力，到山东首先找第5师师长郑士琦联系，设法成立革命组织，准备武装起义”。丘到山东与郑士琦议定，组织了“革新会”，第5师的官兵大部分都宣誓参加。1914年7月，丘去日本向孙中山先生汇报国内形势，当谈到山东郑士琦如何支持革命时，孙中山先生对士琦将军十分赞赏。1915年，郑士琦又配合陈美士等人，在山东组织讨伐袁世凯活动，山东首先响应。
1920年7月14日，直皖战争爆发，皖系失败。段祺瑞下野，郑士琦归顺直系指挥。
1921年，郑士琦出任帮办，主管山东省军务。10月21日，出席了直系巡阅使曹琨在保定邀集的军政会议。
1923年10月，曹琨就任总统后重用郑士琦，委任其为山东督办，授济威将军。11月11日，他接济南督署电告：“某派失意，政客年人，尽在青岛隐匿，结纳煽动之举。”又有苏济来电谓：“巨匪李振云等千余人在海洲一带骚扰”等，得知消息后，立即召开会议，研究防范措施。士琦在会上提出：“青岛既是控制海岸门户，又通向济南的咽喉，一隅安危，有关大局，吾以拟亲自前往布置一切为好。会后，便率领陆军第20混成旅亲莅青岛布防，以雄厚的兵力击溃了敌人。
1923年11月14日，郑士琦晋升为陆军中将加上将衔。
1924年10月第二次直奉战争爆发，奉系重兵入关，张作霖掌握北京执政府的实权。1925年，张作霖为了扩充地盘，任命张宗昌为山东督军，将郑士琦调为安徽督军。由于奉系势力扩张，郑士琦未到任便下野，隐居于济南。
有资料显示：
1924年，郑士琦任直鲁海疆防御总司令。
1935年，郑士琦病逝，终年62岁。