幼年
1497年（明应6年）3月14日，在铃尾城（福原城，大江毛利一门福原広俊居城，同时也是毛利元就的外祖父）元就出生，幼名松寿丸，当地现今留存了元就诞生的石碑。1500年（明应9年）父亲弘元因卷入大内氏及幕府之间的纷争决定让位给嫡男兴元，松寿丸和弘元移居多治比猿挂城。1501年（文龟元年）母亲死亡，1506年（永正3年）弘元因酒毒逝世，元就自少在失去双亲下长大。及后松寿丸的居城被家臣井上元盛霸占，因此松寿丸被戏称为“乞食若殿”。由养母杉大方(弘元侧室)养大松寿丸。1511年元服，名为元就。
1516年兴元病逝，由兴元的年幼的长男幸松丸就任。而附近的安艺武田氏看见毛利氏的混乱开始入侵毛利的领地，武田元繁率领大军攻打吉川氏的有田城。吉川氏向毛利氏求援，元就为挽救有田城，代替幸松丸出兵救援，这是元就第一场参与的战役。他用计谋引诱武田氏先锋熊谷元直追击并堕入毛利氏的埋伏圈，熊谷元直队全军覆没，后来总大将武田元繁欲来支援熊谷队，两军在城外附近爆发混战，最后武田军主将武田元繁被毛利氏弓箭手狙击中箭阵亡（有田中井手之战），此战又被后世称为西国的桶狭间。安艺武田氏随之衰落。
1510年代（确实年份不明），与吉川国经女儿妙玖结婚。
继承家督
1523年（大永3年）时毛利元就在支援尼子经久攻打安艺国的支持大内氏的藏田氏，是为镜山城之战，元就用计诱降敌将藏田直信从而攻陷镜山城，因而威名大振，但毛利幸松丸也在此战在后，以9岁幼龄病逝，最终家臣推举了元就为毛利家的继续人。反对他为继承人包括了两位家老坂广秀、渡边胜，在尼子氏的煽动下受到了重臣龟井秀纲的指示下他们尝试谋反，推举元就之弟相合元纲取而代之。但毛利元就在志道广良协助下，清除了谋反势力。
1525年（大永5年）由于毛利氏与尼子家敌对及家督继承人问题内耗下，元就决定转而臣服于大内义兴之下。
1529年攻灭曾经透过幸松丸介入毛利家的外戚石见国人众高桥兴光。同年与长年宿敌宍户家修补关系。将其中一名女儿嫁给宍户氏家督宍户元源嫡孙宍户隆家。后来毛利家亦招揽了生城山天野氏及有着杀父之仇的原武田氏家臣熊谷氏，确保了安艺国人盟主的地位。
1539年，大内氏消灭了北九州大名少贰氏，大内氏与大友氏关系得以和解。因而安心向安艺武田氏发动攻击，首先是向佐东银山城发动攻击，毛利元就跟随战斗，城主武田信实逃离佐东银山城，一度前往若狭国，后来成为了尼子氏家臣。
1540年（天文九年）尼子晴久率领三万大军入侵吉田郡山城，分两路进攻毛利氏。先锋由尼子氏精锐部队新宫党担当，尼子国久为大将经备后进入安艺，毛利元就向姻亲宍户氏求援，宍户氏及深濑氏部队在可爱川附近以投石战术截击新宫党，尼子国久败走。尼子晴久稍后亲率尼子大军经石见进入安艺，并得到毛利氏旧盟吉川氏加入，在吉田郡山城附近的风越山布下本阵。毛利元就征召全境领民加上原有的3000兵准备笼城战死守，并向大内氏及附近安艺国人众求援。基于劣势，毛利军采取游击战减少士兵伤亡，竹原小早川氏及驻扎在丰岛的大内氏杉隆相部队亦与毛利氏合流，尼子势亦把本阵转移至青光山。战事由8月初持续到11月底，他们终于等到大内氏援军，在陶隆房率领1万士兵支援下，毛利氏和大内氏部队成功突袭尼子本阵，讨取尼子氏高尾久友，尼子氏战况危急，原来反对尼子晴久出兵的尼子久幸不惜牺牲己命，掩护晴久撤退，结果被毛利氏中原善左卫门讨取。毛利和大内的袭击成功迫使士气低落的尼子军撤退，毛利家确定了安艺国的势力。同年，毛利军顺势收复了被尼子军攻占的佐东银山城，武田氏家督武田信实逃亡到出云国，一门众武田信重切腹自尽，安艺武田氏彻底灭亡。战后元就将安艺武田氏旗下的川内警固众组织化，后来成为了毛利水军的基础。
势力扩大
1542年至1543年（天文12年）与大内军联合攻打月山富田城（第一次月山富田城之战），但是安艺国吉川氏家督吉川兴经、出云国人众三泽氏、三刀屋氏等叛变，由于大内军战线过长，后路一度被尼子军阻碍，毛利氏家臣渡边通乔装为元就的替身，与安艺国人众小早川正平等人的以死相许奋战下，元就安全返回吉田郡山城。次年，毛利元就派遣儿玉就忠以及福原贞俊支援备后国三吉氏，但是支援军被尼子军所击败（布野崩）。
长期臣服于大内氏之下，亦为大内氏立下功劳的元就备受大内义隆的信任，大内义隆将大内氏家老重臣内藤兴盛之女收为养女，并许配给曾在山口担任人质的元就长子毛利隆元，以此强化大内和毛利的关系。
1547年元就试图控制正室妙玖出身的吉川氏，他利用当时吉川氏家臣团的不和，拉拢吉川兴经叔父、妙玖的兄弟吉川经世，帮助经世铲除兴经宠信的家臣大盐右卫门尉，并与吉川经世、森胁佑有合谋迫使吉川兴经隐居，将次男元春过继吉川氏成为兴经的养子，把兴经送到毛利领内监视居住。三年后元就为免除祸根，委派旗下的国人众熊谷信直、天野隆重就将吉川兴经及其子吉川千法师杀死。另外，元就亦介入安艺国人众小早川氏的继承人问题，当时小早川氏分爲竹原小早川氏和沼田小早川氏，竹原小早川氏家督兴景病亡无嗣，元就先把三子德寿丸送往竹原继承竹原小早川氏，得到手岛景繁及矶兼景通等竹原家家臣支持。沼田小早川氏家督小早川正平在月山富田城之战阵亡，当时小早川正平长子小早川繁平双目失明并不适合继任家督，元就计划让隆景迎娶正平之女并继承沼田家，一统两家小早川此元就重施故技拉拢沼田家家臣，如乃美宗胜、椋梨弘平、梨子羽宣平、国贞景氏，但也有部分小早川氏家臣反对，在亲毛利派的沼田家臣协助下，反对派的田坂全庆、土仓秋平、近宗长平被杀，小早川氏落入毛利氏的控制下，小早川繁平隐居让渡家督予德寿丸，两小早川氏重新统一。透过这两次事件毛利氏控制了吉川氏及小早川氏，确立了毛利两川体制，吉川氏邻近出云国和石见国，小早川氏则握有水军且位处安艺国东南，两家直接并入毛利氏无疑大大增强毛利氏的实力。毛利元就透过婚姻外交结盟、军事援助及过继等手段，把毛利氏势力逐渐伸展至整个安艺国，甚至接受大内氏的命令进入临近的备后国，攻打亲尼子氏的备后国人众江田隆连、杉原理兴等。
1550年毛利元就一举剪除以家臣井上元兼爲首的安艺井上氏一族，仅少数井上族人因或与毛利氏有姻亲关系；或为元就心腹得以幸免，事件过后毛利氏家臣发表向毛利元就忠诚的宣誓文书。透过这次清洗行动，毛利元就加强家臣对主家的向心力，代表了毛利氏正式转化为战国大名。
陶晴贤叛乱及严岛之战
1551年大内义隆被家臣陶晴贤推翻（大宁寺之变），大内义隆及嫡子龟童丸被弑，陶晴贤不欲负上谋反的罪名，因此向丰后国大友氏过继大友晴英到大内氏，改名大内义长继承大内氏。毛利元就一直对陶晴贤的谋反行动不置可否，待义隆死后元就先发制人，出兵攻击平贺氏的头崎城及大内氏的槌山城，元就出兵支援平贺氏宗家的平贺广相夺回被大内义隆指派、来自小早川氏的平贺隆保所占据的平贺氏家督位置，平贺隆保走投无路下自尽。然而毛利氏仍然未公开跟陶晴贤决裂，石见国吉见氏家督、大内义兴女婿吉见正赖首先宣布讨伐陶晴贤，并联络元就共事。吉见正赖跟陶晴贤相比实力显得悬殊，不久战败降服。可是这时候，毛利氏却公开向陶晴贤断交，并继续攻打原属大内氏控制的安艺国西部。
有鉴于两军的兵力动员差距，毛利军最多只能召集4000兵，而陶军可以召集3万兵。倘若毛利元就选择正面跟陶晴贤作战，可谓毫无胜算。毛利元就决定用计策对付陶晴贤。首先，毛利元就伪造一封书信，刻意泄露给陶晴贤知道，信中涉及毛利氏跟陶晴贤得力家臣江良房荣联络，并且得到江良房荣答应担任内应。陶晴贤不虞有诈，当下捕杀了江良房荣。与此同时，毛利元就为避免和大内氏决战之时受到尼子氏袭击，毛利元就再次运用伪造书信的策略，同样刻意把书信泄露给尼子氏家督尼子晴久，毛利元就假造与身兼尼子晴久叔父和丈人、精锐部队新宫党领导人尼子国久秘密交往，于是使晴久怀疑新宫党忠诚，结果晴久召唤新宫党到月山富田城觐见，以此成功诱杀新宫党大部分核心成员，包括国久及其子诚久、敬久、诚久数子。诚久第四子在乳母保护下逃亡京都东福寺出家，他就是后来被山中幸盛拥立的尼子胜久。时为1554年，经过两次精心策划的反间计，元就成功削弱了大内氏和尼子氏。
爲了开战的准备，毛利元就仍需要多做些预备工作，他认爲必须把陶晴贤引诱上安艺国南方的严岛决战，利用那里不利于大部队活动的地形，一举消灭陶军，于是他先在严岛上建筑宫尾城，委派己斐直之、新里宫内少辅率领少量士兵进驻，又派遣 进入大内氏领内散布谣言，宣称毛利元就害怕陶晴贤攻打宫尾城，让陶晴贤信以爲真了加强计谋的效果，元就指示担任自己家臣、严岛对岸的樱尾城城主桂元澄写信予陶晴贤以报父仇为名暗通陶晴贤，愿担任陶军内应，配合其攻打严岛云云。经过这几件事，元就成功让陶晴贤相信攻克宫尾城便能消灭毛利氏。
1554年，陶晴贤派遣先锋宫川房长先行出兵三千攻击毛利氏，双方在折敷畑山开战，是为折敷畑之战。宫川房长部队和安艺国反毛利氏势力合流，全军增加到7000人，但却被毛利元就、毛利隆元、吉川元春、小早川隆景四父子从三方面包围，宫川房长战败而亡，支持大内氏的安艺国人衆野间隆实被元就招降后灭族，至此安艺国完全落入毛利氏手中。
1555年，陶晴贤不顾重臣弘中隆兼等反对决意亲征严岛，弘中等人主张应从陆路攻打毛利氏。陶晴贤得到屋代岛水军的援助，全军分乘500艘船只渡海攻打严岛宫尾城。毛利元就在此时成功争取到濑户内海海贼众的三家村上水军加入，据説当毛利元就求助村上水军时，只要求村上水军借出船只一日时间搭载毛利士兵往严岛。双方主力在严岛交战（严岛之战），毛利元就、隆元和元春三父子乘着暴风雨登陆严岛，并乘夜翻越博弈尾突袭驻扎在山坡下塔之冈的陶军，另一方面小早川隆景及儿玉就方等率领毛利水军和村上水军包围严岛对开海面并消灭大内氏的屋代岛水军三浦房清等，陆上的陶军被毛利军夜袭而一片混乱，溃不成军。弘中隆兼及其子隆助尝试组织士兵抵抗不果，双双阵亡。最终仅得4000士兵的毛利元就击败了5倍于己、号称二万大军的陶晴贤，陶晴贤本人则一路奔逃到陶军登陆地大元浦，他眼见海面尽是毛利水军，自觉无路可逃便自尽了断。经此一役，毛利氏加紧进攻大内氏领地，确立了横跨周防、安艺两国的霸权。
1557年出兵攻打大内氏（防长经略），接连击败或降服大内氏的国人众，如杉隆泰、椙杜隆康、山崎兴盛、江良贤宣等，包围长门且山城，大内氏家老内藤隆世以毛利氏许诺保全大内义长性命为条件开城投降后切腹自尽，但毛利氏仍强逼义长自尽，大内氏亦告灭亡。同年亦将家督让给隆元，但是自己继续掌握实权。
驱逐尼子氏及晚年
虽然毛利氏控制了大内氏大部份在中国地方的旧领土，毛利军为夺取石见银山屡屡向尼子家发起攻势，1556年败给尼子晴久后（忍原崩），1559年毛利元就再度进攻，虽拿下小笠原长雄镇守的温汤城，但无法打下山吹城，毛利军在撤退时遭到山吹城守将本城常光的突袭受到重创，毛利军大败而回（降露坂之战）。及后，毛利元就假意答应让出石见银山的管理权，方能让本城常光倒戈投降，但本城一族随即遭到毛利氏诛杀，银山落入毛利氏手中。本城常光的死令不少一度转投毛利氏的石见、出云国人众，如福屋隆兼、三泽为清、三刀屋久佑等重投尼子氏。
1561年（永禄3年）12月，尼子晴久病逝，由尼子义久继任。尼子氏出现了混乱，幕府将军足利义辉介入，虽然元就一度无意与幕府协调和解工作，但是为顾及面子，元就决定与尼子氏和睦，史称云艺和议。但是毛利氏在第二年撕毁和约，1562年（永禄4年）尼子军前线主将本城常光被毛利元就派人劝降。翌年派兵攻打尼子军的白鹿城，毛利军攻占了白鹿城之后基本上将月山富田城包围起来，对尼子氏来説白鹿城的失陷等于月山富田城已无屏障，大批国人众被逼降服于毛利氏之下。其后为攻打月山富田城做好足够的准备。1563年长男毛利隆元在备后国与当地国人众和智诚春见面后突然急病逝世，对元就造成不少打击，有传隆元被下毒暗杀，元就命令和智诚春及隆元心腹赤川元保自尽以示负责。
1565年毛利军对月山富田城开始进行包围，第一次包围被尼子军击退。同年9月进行第二次包围，期间成功散布谣言云尼子氏家老宇山久兼已和毛利氏内通，义久尽信传言，将负责处理兵粮的宇山久兼斩首处死。毛利军经过长时间的包围下，城内开始缺粮，城中开始以粥代饭，陆续出现投降的士兵。11月，尼子义久向毛利军投降，与两名弟弟移送安艺国-长达二十多年。当时毛利氏已经成为了控制八国的大名。
尼子仍未正式灭亡，部份尼子家家余臣仍然尝试作出反抗，山中幸盛推举了尼子诚久在京都出家的儿子尼子胜久，试图恢复尼子氏的政权，另外大友氏亦准备在九州进行争夺原属大内氏的丰前国和筑后国领地，长年-大友氏的大内义兴之侄大内辉弘得到大友氏援助试图恢复大内氏，向山口发动突袭，毛利陷入两难情况。毛利氏爲了进入北九州的门户——丰前门司城多番和大友氏作战，并且和古处山城的秋月种实结盟，又策反臣从大友氏的立花山城城主立花鉴载和宝满山城城主高桥鉴种，经过权衡得失之后，毛利元就决定与大友军和解，撤兵返回中国地方平定大内氏和尼子氏的残余势力。毛利放弃了九州的领土，把大友宗麟一直无法攻占的门司城让出，最后毛利军击败了受大友氏援助入侵周防的大内辉弘。虽然多个出云国的城堡被尼子军攻占，但毛利军成功守住险要月山富田城。1570年（元龟元年），毛利辉元率兵在布部山之战击败了尼子军，将尼子军完全驱逐出云。
在元就晚年期间，开始与京畿活跃的势力接触，幕府将军足利义昭与织田信长关系决裂后，曾拉拢毛利元就参与信长包围网，不过元就拒绝了义昭，元就并与信长维持良好关系，在元就逝世，织田信长派遣使者悼念他。
元就踏入晚年身体开始衰弱，曾经找足利义辉医师曲直濑道三治疗，并且成功康复。最终1571年（元龟2年）6月14日在吉田郡山城病逝，死因可能是衰老或食道癌。